Per Ardua ad Astra

En contra de lo que se oye a menudo, el cáncer no es una enfermedad: la leucemia aguda promielocítica lo es, y el carcinoma ductal infiltrante de mama, también. Pero el cáncer no es una única enfermedad, por lo que no tiene un único tratamiento (he ahí un truco para desenmascarar embusteros y curas milagrosas). Si no, no harían falta dos especialidades dedicadas exclusivamente a tratar sus distintos tipos, ni otras muchas que lo abordan directamente (Hematología, Ginecología, Neumología, Urología…). Cada cáncer tiene sus mecanismos específicos, con distinto tratamiento y distinto pronóstico: de hecho, los cánceres en conjunto tienen unas buenas expectativas, si me dan a elegir prefiero tener «un cáncer» a cirrosis o insuficiencia cardíaca. Viviré más años. Hablar del cáncer en general es como decir «medios de transporte»: metemos en el mismo saco una bicicleta y un avión.

La característica común a todos los cánceres (aquí Shora lo explica con más detalle) es que se trata de células que se reproducen incontroladamente, y que se han extendido a otros sitios (metástasis) o van a hacerlo. Es como una infección, sólo que en vez de bacterias reproduciéndose a toda velocidad, en este caso son células de nuestro propio cuerpo. Y eso supone una dificultad añadida a la hora de luchar contra ello: hay muchos puntos de un microorganismo que podemos atacar sin afectar apenas a nuestras células, pero si son nuestras propias células las que montan un golpe de estado, ¿qué herramientas tenemos?

Cirugía.

La más obvia: tijeretazo. Si ahí hay un mogollón de células cantando ¡revolución, revolución!, las extirpamos y a otra cosa. Esto suena muy fácil, pero se vuelve más complicado si, por ejemplo, la masa de células se ha metido en algún vaso sanguíneo: ya me dirás tú por dónde cortas la aorta o el conducto biliar (por eso el cáncer de páncreas tiene tan mal pronóstico).

Además, aquí no hay que cortar como en el colegio, con cuidadito de no salirse de la línea. Más bien hay que hacerlo como un carnicero chapuzas: llevándose todo por delante. Porque, aunque nosotros no veamos nada, en ese trozo de intestino o piel que dejaríamos puede quedar alguna célula maligna, así que nos llevamos el melanoma… y dos centímetros alrededor. Vale más quitar todo el estómago ahora y curar al paciente, que dejarle un muñoncito para que el tumor reaparezca (recidive) en un par de años y haya que volver a operar para acabar quitándole el estómago igualmente.

Pero, desgraciadamente, no siempre que se opera es para curar. Si el cáncer ya se ha diseminado, difícilmente podremos quitar todas las metástasis (y asegurar que no haya oculta alguna otra); no obstante, sí que puede ser útil quitar ese bolo que obstruye el intestino y no nos permite comer, por ejemplo.

Radioterapia.

Para entender esto, antes hay que explicar una cosilla sobre las células tumorales. Estas tienen principalmente dos factores diferenciales: su velocidad de división y su nivel de diferenciación. Cuanto más rápido se dividan, más fácil será atacarlas, porque el ADN estará replicándose constantemente, ofreciéndonos un blanco perfecto.

Así pues, las células cancerosas son más vulnerables a las mutaciones y la destrucción por radiación (por eso no se debe hacer radiografías a embarazadas, pues el feto inicialmente se comporta como un tumor). La radioterapia consiste en «achicharrar» el tumor empleando una fuente de radiación, principalmente un chorro de rayos X o electrones a toda velocidad (producidos en un acelerador lineal), o quizás la radiación gamma de una bomba de cobalto o una Gamma knife. En algunos casos, ciertos cánceres pueden tratarse con fuentes de radiación implantadas localmente, como la braquiterapia en el cáncer de próstata, o las nanoesferas de ytrio 190 para el cáncer de hígado.

El problema es que la radioterapia también ataca las células normales y, aunque ellas lo sufren menos por ser menos susceptibles (se dividen más lento), eso no impide que si radiamos el recto, la vejiga sufra una cistitis, o si radiamos la mama, la piel se fibrose (e incluso podamos provocar un cáncer de tiroides).

Quimioterapia.

Pero claro, también puede pasar que ese cáncer ya no esté localizado y tengamos que atacarlo sistémicamente. La forma de hacerlo entonces es inyectando algo en la sangre, para que se disperse por todo el organismo: por eso la quimioterapia es el tratamiento de elección en las metástasis. Pero atención, quimioterapia no equivale necesariamente a metástasis: hay ciertas células que son muy sensibles a la quimio, se puede emplear como una ayuda para disminuir el tamaño del tumor o asegurarnos de que no se salva ni una célula, o focalizamos su acción aplicándolo localmente con un catéter.

Respecto a los tipos de agentes quimioterápicos, vamos a dividirlos en función de su mecanismo, como hicimos con los venenos. Paréntesis: antes dije que las células tenían dos factores diferenciales, pero no hablé del segundo; cuanto más diferenciadas estén (más se parezcan a un tejido particular, y menos a una «célula madre»), más fácil podremos conseguir fármacos específicos para ellas. Así pues, tenemos fármacos que actúan sobre dianas específicas y otros que atacan mecanismos celulares genéricos (rutas metabólicas, estructuras de división celular).

Entre esos que van a por mecanismos celulares, se cuentan por ejemplo las mostazas (llamadas así porque derivan del gas mostaza), que puentean e inutilizan el ADN, o a otros que se hacen pasar por nucleótidos para «sabotear» la copia de ADN y la reproducción celular. Los hay que se dirigen contra las «vigas» de la célula, los microtúbulos, como hacen los alcaloides de la vinca, un arbusto. Estos medicamentos y otros muchos afectan a todas las células del organismo, pero causan más daño en aquellas que se reproducen rápidamente… como las de la piel o las células defensivas: por eso a la gente con quimio se le cae el pelo y tienen más infecciones.

Por otra parte, las dianas específicas son más difíciles de conseguir: hay que caracterizar perfectamente ese cáncer concreto y cruzar los dedos para que exprese un receptor particular o una proteína especial. Y entonces sintetizar un anticuerpo o similar para actuar justo ahí. Muy difícil… y muy preciso: nos ahorramos tela de efectos secundarios, porque no tocamos más pitos de los que debemos, pero cuesta mucho dinero en investigación, que luego se paga (a 2.000€ la cajita de pastillas de erlotinib para un mes). Es el caso del trastuzumab para los cánceres de mama que expresan el receptor HER-2/neu o el erlotinib para los cánceres de pulmón con mutaciones en el gen EGFR.

Para terminar con la quimio, hay fármacos cuyo mecanismo podría ser una mezcla de los dos anteriores: algo específico pero aprovechando el funcionamiento de esas células. Vamos: hormonas. Si sabemos que un cáncer de mama es estimulado por los estrógenos, ¡bloqueemos sus receptores con tamoxifeno! Si sabemos que el cáncer de próstata crece más con andrógenos, ¡démosle flutamida! (o cortémosle los huevos… que también se puede hacer).

¡Ah, una última curiosidad! El capítulo de la quimioterapia es tan amplio, que incluye hasta los antibióticos. Un paciente con un linfoma gástrico probablemente se cure con una mezcla adecuada de antibióticos, evitándole tratamientos mucho más agresivos.

Terapia física.

Terminando esto, queda un cajón de sastre en el que se incluyen diversos tratamientos. Por ejemplo, con la radioterapia dije que achicharrábamos el tumor, pero lo puse entre comillas: bueno, también lo podemos aplicar en un sentido literal. Tómese un cáncer de hígado, pínchese un catéter de radiofrecuencia, y caliéntese este hasta unos 60 ºC. No es necesario servir encebollado. O, puestos a quemarlo, también podemos hacerlo químicamente: pinchamos e inyectamos alcohol. Si no es bueno para la piel, ¡tampoco lo será para el hígado!

O quizás prefiramos asfixiar el tumor: podemos hacerlo sutil y elegantemente, con un inhibidor del VEGF (factor de crecimiento de vasos sanguíneos: bevacizumab, otro de los «específicos de diana»), o dejarnos de finuras e inyectar lipiodol en una rama de la arteria hepática, para que haga «grumos» en los capilares del tumor y los obstruya. Y además, como puede absorber los agentes quimioterápicos, los inyectamos después, y él los irá liberando poquito a poco: ¡es perfecto!

En fin, al final me ha quedado más largo de lo que pensaba, pero creo que he tocado todos los palos. Si has visto que he metido la pata en algo, te agradecería que lo dijeras en los comentarios para que pueda corregirlo; no obstante, recuerda también que todo lo anterior es una simplificación.

Bibliografía:
Cortés-Funes H, Colomer Bosch R, editores. Tratado de Oncología. 1ª ed. Barcelona: Publicaciones Permanyer; 2009.
Longo DL, Jameson JL, editores. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16ª ed. McGraw Hill; 2005.

Todo empezó con estos tweets que se preguntaban la utilidad de la marihuana como tratamiento adyuvante en el cáncer. La verdad es que ya había oído eso de «la marihuana sirve para paliar los efectos secundarios de la quimioterapia», pero nunca he visto datos al respecto, y como es algo que suscita discusiones más o menos sesgadas, he decidido tirar por el camino de siempre: PubMed. Si pasas de los estudios, te ahorro el trabajo de leer la entrada y lo simplifico en una línea:

Ni la marihuana ni sus derivados han demostrado ser mejores que las alternativas ya disponibles en el tratamiento paliativo del cáncer.

Pero vayamos por pasos: como en toda investigación, lo primero es definir qué busco. En mi caso, quería datos de ensayos clínicos que comparasen la marihuana (o un derivado) con otras alternativas terapéuticas válidas, para ver si realmente aporta algo: ya sabéis que no me basta con que un fármaco esté aprobado, como lo está el dronabinol (forma sintética del tetrahidrocannabinol, principio activo del cannabis) en Estados Unidos desde 1985. Quiero pruebas de su efectividad. ¿Y con qué tipo de pruebas me conformo? Estaréis de acuerdo en que no es mucho pedir lo siguiente:

• Un ensayo clínico aleatorizado doble ciego.
• Comparando con alternativas válidas (¡esto es una cuestión ética!¹): ondansetrón^{2, 3} para las náuseas, megestrol o corticosteroides⁴ para el apetito.
• Con un tamaño muestral amplio.
• Con «end points», variables de resultado, sólidas: una medida como «ganancia de peso al cabo del primer mes» es más fiable que «sensación de hambre del paciente en una escala de 1 a 5».

Dicho queda: pronto y bien mandado, fui a PubMed y usé la siguiente cadena de búsqueda: cancer (cannabis OR marijuana), limitando a ensayo clínico, RCT y metaanálisis. Esto devuelve la friolera de… veintiocho resultados. Vaya, parece que acabaremos rápido.

El dato más reciente es un metaanálisis de 2008⁶ con más de diez mil pacientes estudiados, en el que se concluye que el dronabinol es más eficaz que el placebo y que los neurolépticos (que, recordemos, no son el fármaco de elección) en el tratamiento de las náuseas y vómitos. Sigamos buscando: en los «enlaces relacionados» que proporciona PubMed, me apareció una revisión⁷ que era coherente con el metaanálisis citado, pues también afirma que los derivados cannabinoides son mejores que los neurolépticos. No obstante, también añade que los pacientes que tomaban cannabinoides tenían más probabilidades de abandonar debido a los efectos adversos.

Volviendo a nuestros veintiocho resultados, llegamos a otro estudio que pretende averiguar los efectos del cannabis en el síndrome de anorexia-caquexia⁸. Y el resumen es demoledor, traduzco: «Un panel independiente de revisión de datos recomendó la terminación del reclutamiento por diferencias insuficientes entre los brazos del estudio […] No se encontraron diferencias en el apetito o la calidad de vida de los pacientes entre extracto de cannabis, tetrahidrocannabinol y placebo.». Asimismo, yendo a este otro ensayo⁹ mencionado en su bibliografía, que compara megestrol con dronabinol, leemos en las conclusiones que «acetato de megestrol proporcionó superior paliación de la anorexia entre pacientes con cáncer avanzado, comparado con dronabinol solo. La terapia en combinación no pareció conferir un beneficio adicional»

El resto de los artículos son anteriores a 1985, y echan tierra encima del cannabis y derivados (que si es igual a la metoclopramida, que si no hay diferencia con la tietilpirazina…). Por otra parte, tras estos resultados hice otra búsqueda sustituyendo marijuana por dronabinol, en la que obtuve sesenta y cinco resultados (de los cuales dieciséis tienen menos de veinte años). El más actual¹⁰ intenta averiguar la efectividad como coadyuvante analgésico, con un efecto positivo estadísticamente significativo (pero clínicamente marginal). Este otro¹¹ compara dronabinol versus ondansetrón, y no encuentra diferencias (no obstante, el estudio es muy pequeño).

¿Cuál es mi conclusión en todo esto? Que ni el cannabis ni sus derivados son la panacea que algunos pretenden dar a entender. Aprobar el uso terapéutico de un derivado de la marihuana, como lo está en Estados Unidos (o, haciendo el símil, como están en España los derivados del opio: morfina, fentanilo, oxicodona…), supondría añadir a la farmacopea unas moléculas de eficacia más que cuestionable. ¿Se puede hacer? Claro: como dije al principio, ya tenemos otros muchos medicamentos que apenas son útiles. ¿Serviría de algo? La verdad, lo dudo mucho.

Bibliografía:
¹: Asociación Médica Mundial. Declaracion de Helsinki de la AMM – Principios éticos para las investigaciones médicas en seres humanos. http://www.wma.net/es/30publications/10policies/b3/index.html [Accedido el 09/06/2010]
²: Jordan K, Kasper C, Schmoll HJ. Chemotherapy-induced nausea and vomiting: current and new standards in the antiemetic prophylaxis and treatment. Eur J Cancer. 2005 Jan;41(2):199-205.
³: Gómez-Raposo C, Feliú-Batlle J, González-Baróna M. Prevención y control de las náuseas y los vómitos inducidos por quimioterapia. Med Clin (Barc). 2006 Feb 4;126(4):143-51.
⁴: Centeno Cortés C, Gómez Sancho M, Nabal Vicuña M, Pascual López A. Manual de medicina paliativa. 1ª ed. Pamplona: EUNSA; 2009.
⁶: Machado Rocha FC, Stéfano SC, De Cássia Haiek R, Rosa Oliveira LM, Da Silveira DX. Therapeutic use of Cannabis sativa on chemotherapy-induced nausea and vomiting among cancer patients: systematic review and meta-analysis. Eur J Cancer Care (Engl). 2008 Sep;17(5):431-43. Epub 2008 Jul 9.
⁷: Tramèr MR, Carroll D, Campbell FA, Reynolds DJ, Moore RA, McQuay HJ. Cannabinoids for control of chemotherapy induced nausea and vomiting: quantitative systematic review. BMJ. 2001 Jul 7;323(7303):16-21.
⁸: Cannabis-In-Cachexia-Study-Group, et al. Comparison of orally administered cannabis extract and delta-9-tetrahydrocannabinol in treating patients with cancer-related anorexia-cachexia syndrome: a multicenter, phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial from the Cannabis-In-Cachexia-Study-Group. J Clin Oncol. 2006 Jul 20;24(21):3394-400.
⁹: Jatoi A, et al. Dronabinol versus megestrol acetate versus combination therapy for cancer-associated anorexia: a North Central Cancer Treatment Group study. J Clin Oncol. 2002 Jan 15;20(2):567-73.
¹⁰: Johnson JR, Burnell-Nugent M, Lossignol D, Ganae-Motan ED, Potts R, Fallon MT. Multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group study of the efficacy, safety, and tolerability of THC:CBD extract and THC extract in patients with intractable cancer-related pain. J Pain Symptom Manage. 2010 Feb;39(2):167-79. Epub 2009 Nov 5.
¹¹: Meiri E, et al. Efficacy of dronabinol alone and in combination with ondansetron versus ondansetron alone for delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting. Curr Med Res Opin. 2007 Mar;23(3):533-43.